药品生产质量管理规范

 (1998年修订)(附录)

一、总 则

1.本附录为***药品监督管理局发布的《药品生产质量管理规范》（1998年修订）对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。

2.药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别：

按合法规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。

（1）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。

（2）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。

4.药品生产过程的验证内容必须包括：

（1）空气净化系统

（2）工艺用水系统

（3）生产工艺及其变更

（4）设备清洗

（5）主要原辅材料变更

5.无菌药品生产过程的验证内容还应增加：

（1）灭菌设备

（2）药液滤过及灌封（分装）系统

6.水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。

7.印有与标签内容相同的药品包装物，应按标签管理。

8 .药品零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。

9.药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核，审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字後方可放行。

二、无菌药品

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。

 1.无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：

（1）最终灭菌臆期内生产的均质产品为一批。

（2）冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

2.直接接触药品的包装材料最後一次精洗用水应符合注射用水质量标准。

3.应采取措施以避免物料、容量和设备最终清洗後的二次污染。

4.直接接触药品的包装材料、设备和其它物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。

5.药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。

6.物料、容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。

7.成品的无菌检查必须按灭菌柜次取样检验。

8.原料、辅料应按品种、规格、批号分别存放，并按批取样检验。

三、非无菌药品

1.非无菌药品是指法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂。

（1）100,000级：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；

除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。

（2）300,000级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序；

口服固体药品的暴露工序；

表皮外用药品暴露工序；

直肠用药的暴露工序。

（3）直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品眼膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定储存期和储存条件。

2.配料工艺用水及直接接触药品的设备、器具和包装材料最後一次洗涤用水应符合纯化水标准。

四、原料药

1.从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。

2.易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合***的有关规定。

3.原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求：

（1）法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10,000级背景下局部100级；

（2）其它原料药的生产暴露环境不低於300,000级；

4.中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。

5.原料药生产宜使用密闭设备；密闭的设备、管道可以安置於室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施

6.难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。

7.企业可根据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量体系的审核情况，确定物料的质量控制项目。

8.物料因特殊原因需处理使用时，应有审批程序，经企业质量管理负责人批准後发放使榆理制度，并有记录。

9.对可以重复使用的包装容器，应根据书面程序清洗干净，并去除原有的标签。

10.原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，保存在与产品标签说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察

五、生物制品

　　生物制品是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和体液等生物材料制备，用於人类疾病预防、治疗和诊断的药品。

　　生物制品的原材料具有生物活性，其组成成分十分复杂，因此必须对起始材料进行严格的质量控制；生物制品的生产涉及到生物学过程和生物材料的加工处理，这些生物学过程有其固有易变性。生物制品系在生产全过程中采用无菌控制，而又不能在最终容器中灭菌的生物活性制剂，有些制品的某些生产环节还有特定要求；生物制品的质量控制多采用生物学技术和生物分析技术，其检测结果的变异性远远大於物理、化学的测定，制品的某些质量问题在成品检定中不能反映，需要对生产的过程加以限定。对生物活性的效价或效力检定须采用同质性的生物标准物质的比较试验，才能取得检测结果。

　　目前，我国人用生物制品管理包括细菌类疫苗（含、分装、干燥；胶体金试剂、聚合 链反应试剂（PCR）、纸片法试剂等体外免疫试剂；

　　深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制、灌装。

1.各类制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施还应符合特殊要求。

2.生产过程中使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用，并在隔离或封闭系统内进行。

3.卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开，其生产设备要专用。

4.芽胞菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆制品须在相应专用设施内生产。

5.如设备专用於生产孢子形成体，当加工处理一种制品时应集中生产。在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在规定时间内只能生产一种制品。

6.生物制品的生产注意应厂房与设施对原材料、中间体和成品的潜在污染。

7.聚合 反应试剂（PCR）的生产和检定必须在各自独立的建筑物进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。

8.生产人免疫缺陷病毒（HIV）等检测试剂，在使用阳性样品时，必须有符合相应规定的防护措施和设施。

9.生产有种子批和细胞库，应在规定储存条件下，专库存放，并只允许指定的时内使用，或者在80c以上保温65c以上保温循环或4c以下存放.

10.管道系统、阀门和通气过滤器应便於清洁和灭菌，封闭性容器（如发酵罐）应用蒸汽灭茵。

11.生产过程中污染病原体的物品和设备均要与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。

12.生物制品生产用的主要原辅物（包括血液制品的原料血浆）必须符合质量标准，并由质量保证部门检验合格签证发放。

13.生物制品生产用物料须向合法和有质量保证的供方采购，应对供应商进行评估并与之签订较固定供需合同，以确保其物料的质量和稳定性。

14.动物源性的原材料使用时要详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况。用於疫苗生产的动物应是清洁级以上的动物。

15.需建立生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种是否为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。

16.生产用细胞需建立原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库系统，细胞库系统应包括：细胞原始来源（核型分析，致性）、群体倍增数、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件等。

17.生产、维修、检验浩芳煅榛雇骋恢票浮⒈昊头址ⅰＩ笠悼筛莨冶曜计分票钙涔ぷ髌繁曜肌?/p>

18.生物制品生产企业质量保证部门应独立於生产管理部门，直属企业负责人领导。必须能够承担物料、设备、质量检验、销售及不良反应的监督与管理。生产质量管理及质量检验结果均符合要求的制品主可出厂。

六、放射性药品

1.负责生产和质量管理的企业负人、生产和质量管理的部门负责人应具有核医学、核药学专业知识及放射性药品生产和质量管理经验。

2.从事质量检验的人员应经放射性药品检验技术培训，并取得岗位操作证书。

3.从事生产操作的人员应经专业技术及辐射防护知识培训，并取得岗位操作证书。

4.生产企业应设辐射防护管理机构，其主要职责为：

（1）组织辐射防护法规的实施，开展辐射防护知识的宣传、教育和法规培训；

（2）负责对辐射防护工作的监督检查；

（3）及时向有关部门报告放射性事故，并协助调查处理。

5.厂房应符合***关於辐射防护的有关规定，并获得放射性同位素工作许可证。

6.放射性药品生产环境的空气洁净度级别要求同无菌药品、非无菌药品和原料药中的规定；放射免疫分析药盒各组分的制备应在300,000级条、袜、附加工作服等防护用品。生产人员在可能受到放射性气体、蒸汽污染的工作场所工作时，应供给高效能的口罩；在严重污染的条件下，应根据需要供给呼吸面罩、隔绝式呼吸器、气衣等装备。

7.从事放射性药品生产人员的工作服清洗前应进行放射性污染检测，已被污染的工作服应作特殊处理或按放射性废物处理

8.被放射性污染的场所应在防护人员监督下进行专业清理，检测合格後方可继续使用。

9.放射性工作区应设置盛放放射性废物的容器，放射性废物应按***有关规定处理。

10.放射性废液、废气排放前应采取相应净化处理措施，排放标准应符合***有关规定。

11.应按总则规定进行验证工作，并增加辐射防护效果、通风橱技术指标、废气、废液排放等验证工作。

12.必须建立批记录，内容包括：批生产记录、批包装记录、批检验记录等。

13.必须建立放射性核素的贮存、领取、使用、归还制度，并有记录。

14.必须建立严格的辐射防护监督检查制度，并有记录。

15.必须建立放射性废液、废气、固体废物处理制度，并有记录。

16.放射性药品分内、外包装。外包装应贴有标签和放射性药品标志，并附使用说明书；内包装必须贴有标签。

17.运输放射性药品或核素挡灰淄崖洌廾辜＃Χ约庸ど辉斐晌廴尽?/p>

18.净选药材的厂房内应设拣选工作台，工作台表面应平整、不易产生脱落物。

19.中药材炮制中的蒸、炒、炙、煅等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。

20.中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的排风及防止污染和交叉污染等设施。

21.中药材筛选、切制、粉碎等生产操作的厂房应安装捕吸尘等设施。

22.与药品直接接触的工具、容器应表面整洁，易清洗消毒，不易产生脱落物。

23..进口中药材、中药饮片应有口岸药检所的药品检验报告。

24.购入的中药材、中药饮片应有详细记录，每件包装上应附有明显标记，标明品名、规格、数量、产地、来源采收（加工）日期。毒性药材、易燃易爆等药材外包装上应有明显的规定标志。

25.中药材使用前须按规定进行拣选、整理、剪切、炮制、洗涤等加工。需要浸润的要做到药透水尽。

26.中药材、中药饮片的储存应便於养护。

27.批的划分原则：

（1）固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。如采用分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批。